Na gruzach starych konfliktów rodzi się nowy terror. Korporacja Umbrella i jej szczep śmiercionośnych wirusów zostały powstrzymane i zniszczone. Pojawiło się jednak nowe, bardziej niebezpieczne zagrożenie. Lata po wydarzeniach w Raccoon City, Chris Redfield zwalcza na całym świecie plagę broni biologicznej.
Obecnie, jako członek organizacji BSAA (Bio-terrorism Security Assessment Alliance), zostaje on wysłany do Afryki celem przeprowadzenia śledztwa na temat czynnika biologicznego, który zmienia tamtejszą populację w agresywne i zatrważające stworzenia. Razem z lokalną agentką BSAA - Shevą Alomar - tworzą duet, który musi dociec prawdy, kryjącej się za niepokojącym obrotem wydarzeń. Gra Resident Evil 5 udostępnia nowy, rewolucyjny tryb kooperacji, który umożliwi graczom wspólne przeżywanie wstrząsających emocji, w miarę, jak na światło dzienne wynurza się wzbudzający przerażenie terror.
